唐兴雨, 詹惠中, 张菁, 郁继诚, 武晓捷, 范亚新, 王雨, 毋海兰, 郭蓓宁, 杨洋, 郭燕, 胡付品, 黄权华, 陈宁, 陈渊成, 曹国英
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目的 探究健康受试者单剂或多剂静脉滴注阿莫西林-克拉维酸(10∶1)的药代动力学(pharmacokinetics,PK)特性,并结合药效学(pharmacodynamics,PD),进行PK/PD分析,评价给药方案。方法 采用单中心、随机、开放的Ⅰ期临床试验,筛选健康受试者接受单剂(0.55 g/次、1.1 g/次、2.2 g/次自身交叉的三周期给药)或多剂(2.2 g 每12小时1次)阿莫西林-克拉维酸静脉滴注给药。收集给药后的血样和尿样评价PK结果,并结合体外PD结果进行PK/PD分析。结果 12名受试者单剂静脉滴注阿莫西林-克拉维酸0.55 g、1.1 g、2.2 g后,血浆中阿莫西林Cmax分别为(27.9 ± 3.97)、(50.8 ± 6.50)、(101 ± 14.1) mg/L,克拉维酸的Cmax分别为(3.19 ± 0.477)、(5.78 ± 0.594)、(9.82 ± 1.52) mg/L。12名受试者多剂静脉滴注阿莫西林-克拉维酸2.2 g,12小时1次,连续8 d达稳态后,阿莫西林的蓄积因子RCmax和RAUC分别为1.00 ± 0.09和0.93 ± 0.10,克拉维酸分别为1.06 ± 0.20和1.00 ± 0.17。采用蒙特卡洛模拟法进行分析,阿莫西林-克拉维酸的PK/PD(%T>MIC)靶值设为40%,当目标病原菌的MIC≤1 mg/L时,给药2.2 g,每12小时1次,静脉滴注0.5 h,达标概率(probability of attainment,PTA)≥90%。给药1.1 g,每8小时1次,静脉滴注0.5 h,青霉素敏感肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌的累积响应百分率(cumulative fraction of response,CFR)分别达到85.40%、98.65%、97.85%~99.85%、99.35%。给药2.2 g,每12小时1次,静脉滴注0.5 h,对青霉素敏感、中介肺炎链球菌、超广谱β内酰胺酶阴性的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的CFR为77.40%、26.85%、32.15%和17.30%;改为2.2 g,每8小时1次,CFR值提高至96.55%、83.30%、75.20%和46.25%。阿莫西林-克拉维酸的4种给药方案均对化脓链球菌的CFR高达100%。结论 健康受试者单剂、多剂静脉滴注阿莫西林-克拉维酸在0.55~2.2 g剂量范围内安全性和耐受性良好。 在治疗青霉素敏感肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)等呼吸道感染时,推荐采用2.2 g,每12小时1次或1.1 g,每8小时1次给药方案;对于青霉素中介肺炎链球菌、超广谱β内酰胺酶阴性的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引起的CAP等,主要采用2.2 g,每8小时1次;对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的CAP等,给药方案为2.2 g,每12小时1次或1.1 g,每8小时1次;对于化脓链球菌引起CAP等,推荐方案为1.1 g,每12小时1次。